BENEFIX 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant de 5 ml

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est rare chez les patients préalablement traités (PTP) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de l'apparition d'inhibiteur du facteur IX qui doit être mesuré en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.

Les données obtenues à partir des études cliniques en cours avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (PUPs), sont insuffisantes. Des études supplémentaires de tolérance et d'efficacité sont en cours chez des patients pédiatriques préalablement traités, traités de façon minimale et non traités. Les études cliniques de BeneFIX n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour établir s'ils répondent différemment des sujets jeunes. Comme pour tout patient recevant BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.

Comme avec tout médicament contenant des protéines, administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Ce médicament contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital sont survenues avec des facteurs IX, y compris BeneFIX. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité : gêne respiratoire, dyspnée, oedème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.

Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration de BeneFIX et un traitement approprié doit être instauré. Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif alternatif doit être envisagé.

Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. A noter que les patients avec inhibiteur du facteur IX peuvent présenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Les données préliminaires permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant les premières phases d'exposition au produit.

En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les préparations de facteur IX, les premières administrations doivent, selon avis médical, être réalisées en milieu hospitalier où un traitement des réactions allergiques peut être pris en charge.

La posologie doit être adaptée à la pharmacocinétique de chaque patient.

Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.

La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'évènements thrombotiques, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveaux-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un catheter, ont été rapportés (voir aussi rubrique Effets indésirables).

Des cas d'agglutination des globules rouges dans la tubulure ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés, sans séquelle clinique à ce jour. Pour minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas entrer dans la seringue. Si ce phénomène survient, jeter tout ce matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l'administration à l'aide d'un nouveau kit.

L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune avec de fortes doses de facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de BeneFIX pour l'induction d'une tolérance immune n'a pas été établie.

Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, chaque fois que cela est possible, d'enregistrer le nom et le numéro de lot de BeneFIX pour toute administration.

Jusqu'à présent, aucun effet indésirable en association avec BeneFIX n'a été rapporté avec une fréquence comprise entre ≥1/100 et <1/10 (fréquent). La fréquence des effets indésirables rapportés en association avec BeneFIX serait catégorisée en peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ou rare (≥1/10000 à <1/1000). Parmi ceux-ci, les plus significatifs sont : anaphylaxie, cellulite, phlébite et les anticorps neutralisants (inhibiteurs).

Les effets indésirables basés sur l'expérience des essais cliniques et de post-commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. Les fréquences ont été estimées par perfusion et sont réparties en utilisant les catégories suivantes : peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10000 à <1/1000).

* Voir l'information additionnelle ci-dessous.

Hypersensibilité/réactions allergiques

De rares cas d'hypersensibilité ou de réactions allergiques ont été observés chez les patients traités par des préparations de facteurs IX, y compris BeneFIX. Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère. Les réactions allergiques se sont produites concomitamment au développement d'un inhibiteur du facteur IX (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'étiologie des réactions allergiques rencontrées avec BeneFIX n'a pas été encore déterminée. Ces réactions menacent le pronostic vital. Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, l'administration de BeneFIX doit être interrompue immédiatement. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif alternatif doit être envisagé. Le traitement devra dépendre de la nature et de la gravité des effets indésirables (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

Du fait de son procédé de fabrication, BeneFIX contient des traces de protéines de hamster qui peuvent entraîner des réactions d'hypersensibilité.

Développement d'inhibiteurs

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition d'inhibiteur peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu'à l'étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans réaction anamnestique ou anaphylactique. Les données sont insuffisantes pour documenter l'apparition d'inhibiteurs chez les PUPs.

L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune avec de fortes doses de facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

Rein

Au cours d'un essai clinique, un patient hépatite C séropositif a développé un infarctus rénal 12 jours après avoir reçu une dose de BeneFIX pour un épisode hémorragique. La relation entre l'infarctus et l'administration antérieure de BeneFIX est incertaine. Le traitement par BeneFIX n'a pas été interrompu.

Evènements thrombotiques

Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques, incluant le syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés chez des nouveaux-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue par un catheter. Des cas de thrombophlébite périphériques et de thrombose veineuse profonde ont également été rapportés. Dans la majorité des cas, BeneFIX était administré en perfusion continue, ce qui n'est pas un mode d'administration recommandé (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réponse thérapeutique inadéquate et récupération en facteur IX inadéquate

Une réponse thérapeutique inadéquate et une récupération en facteur IX inadéquate ont été rapportées lors du suivi post-marketing de BeneFIX (voir aussi rubrique Posologie et mode d'administration)

Si des réactions indésirables apparemment liées à l'administration de BeneFIX apparaissent, l'injection doit être ralentie ou stoppée.

Aucune étude expérimentale de reproduction n'a été conduite chez l'animal. L'incidence de l'hémophilie B étant rare chez la femme, aucune expérience de l'utilisation du facteur IX lors de la grossesse et de l'allaitement n'est disponible. Par conséquent, le facteur IX recombinant ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste de la prise en charge de l'hémophilie.

Posologie

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient. La posologie de BeneFIX peut être différente de celle des préparations de facteur IX dérivées du plasma.

Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement l'activité plasmatique du facteur IX. Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l'efficacité clinique. Les préparations IX nécessitent rarement d'être administrées plus d'une fois par jour.

Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unité Internationales (UI), calculées par rapport á l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).

Une Unité Internationale (UI) d'activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose de BeneFIX nécessaire repose sur l'observation qu'une unité d'activité facteur IX par kg de poids corporel augmente le taux circulant de facteur IX de 0,8 UI/dl en moyenne (intervalle compris entre 0,4 UI/dl et 1,4 UI/dl) chez des patients adultes (≥ 15 ans). Les posologies doivent être ajustées en fonction des paramètres pharmacocinétiques qui doivent être évalués régulièrement chez chaque patient.

Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser une détermination appropriée des taux de facteur IX afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), notamment dans le cas d'interventions chirurgicales majeures. La réponse de chaque patient au facteur IX peut varier, avec des niveaux différents de récupération in vivo et des demi-vies différentes.

BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose moyenne pour les patients préalablement traités (PTP) était de 40 UI/kg (extrêmes : 13 à 78 UI/kg) deux à trois fois par semaine. Chez 4 des patients plus jeunes, des intervalles d'injection plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Patients pédiatriques

Il n'y a pas de données suffisantes en faveur d'une utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans. Dans les études cliniques, 57 % des patients pédiatriques ont augmenté leurs doses soit à cause d'une récupération inférieure à celle attendue, soit pour obtenir une réponse thérapeutique suffisante, soit pour ces deux raisons. Quelques-uns de ces patients ont utilisé une dose moyenne > 50 UI/kg. De ce fait, une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX et le calcul des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doivent être effectués en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses. Si des doses > 100 UI/kg ont dû être utilisées de manière répétée soit en prophylaxie, soit au cours du traitement à la demande, le passage à un autre facteur IX doit être envisagé.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur IX doit être surveillée chez les patients traités par BeneFIX. Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.

Chez les patients avec un fort taux d'inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être réalisée par un spécialiste de l'hémophilie. Voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Mode d'administration

BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec l'eau stérile pour préparations injectables (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

BeneFIX doit être administré lentement. Dans la plupart des cas, un débit ≤ 4 ml/mn a été utilisé. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.

L'administration en perfusion continue n'a pas été approuvée et n'est donc pas recommandée (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

3 ans

Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement, sans dépasser les 3 heures après la reconstitution. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures aux températures ne dépassant pas 25°C.

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Dans le cas d'un traitement en ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 1 mois maximum à température ambiante (jusqu' à +25°C). A la fin de cette période, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur mais être utilisé ou éliminé.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé. Des échecs de traitement peuvent survenir suite à l'adsorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de certains nécessaires de perfusion.
Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l'administration de BeneFIX. Il est important d'observer que les recommandations figurant en rubrique Posologie et mode d'administration soient suivies rigoureusement.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Classe pharmacothérapeutique : facteur IX de coagulation antihémorragique ; code ATC B02BD09

BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX recombinant est formé d'une simple chaîne glycoprotéique, de poids moléculaire d'environ 55000 daltons et appartient à la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. Le facteur IX recombinant est une protéine obtenue à partir d'un ADN recombinant, ayant des caractéristiques structurelles et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène. Le facteur IX est activé par le complexe facteur tissulaire/facteur VII dans la voie extrinsèque et par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Ceci aboutit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation du caillot. L'activité facteur IX est absente ou réduite de façon très importante chez les patients atteints d'hémophilie B chez qui un traitement substitutif peut être nécessaire.

L'hémophilie B est un trouble de la coagulation sanguine héréditaire liée au sexe dû à une diminution du taux de facteur IX et qui se traduit par des hémorragies abondantes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi de corriger de façon temporaire le déficit en facteur IX et les prédispositions hémorragiques.

Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.

Cela signifie qu'à cause de la rareté de la maladie, il est impossible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament.

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

L'administration de BeneFIX chez 56 patients PTP (données de base) atteints d'hémophilie B a montré une récupération in vivo comprise entre 15 et 62 % (moyenne 33,7 ± 10,3 %). L'administration d'une Unité Internationale de BeneFIX a montré une augmentation moyenne du taux de facteur IX circulant de 0,75 UI/dl (intervalle : 0,3 à 1,4 UI/dl). La demi-vie biologique est comprise entre 11 et 36 heures (moyenne 19,3 ± 5,0 heures).

Pour un groupe de 56 patients, les données sont disponibles du « t0 » jusqu'à 24 mois. Les résultats de pharmacocinétique de ces patients sont donnés dans le tableau ci-après à différents intervalles de temps.

Les données d'un patient ont été exclues après l'apparition d'inhibiteur à 9 mois.

ASC_{0 -} ∞   = Aire sous la courbe

MRT     = temps moyen résiduel

DS = Déviation standard

IC = Intervalle de confiance

La récupération de BeneFIX s'est avérée être 28 % inférieure à celle des facteurs IX plasmatiques. Les paramètres pharmacocinétiques de BeneFIX ont également été déterminés après injection intraveineuse unique et répétée chez différentes espèces animales. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans les études comparant BeneFIX au facteur IX plasmatique sont semblables à ceux obtenus dans les études effectuées chez l'homme. Les différences structurelles entre BeneFIX et le facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de carcinogenèse, sur les fonctions de reproduction et sur le développement foetal n'ont été réalisées.

Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont données dans la notice d'utilisation fournie avec BeneFIX.

Reconstituer le lyophilisat de BeneFIX poudre pour solution injectable avec le solvant fourni (eau pour préparations injectables) à l'aide de la double-aiguille de transfert stérile.La solution doit être réalisée sur une surface plate telle qu'une table, pour garantir que l'aiguille est placée correctement sur le haut du flacon, insérée verticalement, c'est-à-dire perpendiculairement à la surface du bouchon. Tourner doucement par rotation le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Après reconstitution, la solution est prélevée à travers le perforateur-filtre stérile (fourni) dans une seringue stérile à usage unique. La solution doit être limpide et incolore. Éliminer la solution en cas d'apparition de particules visibles ou d'une décoloration.

BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée avec l'eau pour préparations injectables fournie.

Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l'administration de BeneFIX. Il est important d'observer que les recommandations figurant en rubrique Posologie et mode d'administration soient suivies rigoureusement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.

Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutés pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.

Poudre blanche ou presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.

250 UI de poudre en flacon (verre de type 1) muni d'un bouchon (chlorobutyl) et d'un capuchon flip-off (aluminium) avec un protège-embout (bromobutyl) et un perforateur filtre stérile, un nécessaire stérile de perfusion, de deux tampons d'alcool, et de deux pansements.